盧芳自称先祖為汉武帝與匈奴昆邪王姐的後代，自己為漢武帝曾孫劉文伯，与三水县的北方民族共同起兵。更始二年（24年），更始帝劉玄遷都長安，任命盧芳为騎都尉，命他鎮抚安定以西。
更始三年（25年），更始政权滅亡后，三水的豪傑擁立自称漢朝皇族的盧芳为上将軍、西平王，与西羌、匈奴缔結和約。匈奴单于（呼都而尸道皋若鞮单于）派句林王迎接盧芳、盧禽、盧程入匈奴，擁立盧芳为漢皇帝。
东汉建武四年（28年），呼都而尸道皋若鞮单于遣無楼且渠王与割据并州的李興、閔堪和親結盟，漢皇帝盧芳返還内地。建武五年（29年），盧芳被李興、閔堪迎入五原郡九原县为都，割据北方边境五原、朔方、雲中、定襄、雁門五郡。
建武六年（30年），盧芳誅殺心腹五原郡太守李興兄弟，朔方郡太守田颯、云中郡太守橋扈恐惧，反對盧芳而投降光武帝劉秀。东漢大司馬吴漢、驃騎大将軍杜茂数次討伐盧芳，没有成功。建武十二年（36年），盧芳进攻雲中郡，留守九原的部将隨育胁迫盧芳降伏光武帝，盧芳放棄軍队，逃往匈奴。
建武十六年（40年），盧芳入居代郡高柳县，以閔堪之兄閔林为使者，向光武帝表示投降。光武帝封盧芳为代王，閔堪为代相，閔林为代国太傅，盧芳负责汉朝与匈奴修好的事务。建武十七年（41年），盧芳入朝，在向洛陽途中，光武帝下詔命盧芳延期至明年（建武十八年）入朝。盧芳疑心皇帝猜忌，在代地再反汉朝，与闵堪、閔林在高柳县互相攻打数月，匈奴派兵将其与妻室接走，盧芳入匈奴十数年病死。